对抗病毒，AI上场“算”结构 是否“神助攻”仍需实验验证
此次AlphaFold对新冠病毒蛋白质结构的预测，是脱离于实验之外的结构重构。预测的准确性，尚需同行评审，以及实际临床治疗的验证。
蛋白质是维持生命所必需的结构复杂的生物大分子，人体内几乎所有的功能如肌肉收缩、呼吸，或将食物转化为能量等，都与蛋白质之间的相互作用密切相关。而获得蛋白质三维结构，则有助于科学家了解它在人体内的作用，并设计相应的药物。
近日，人工智能公司DeepMind宣布，其用AlphaFold预测了六种由新冠病毒基因编码的蛋白质的三维结构，包括膜蛋白、非结构蛋白等，而且已经开放下载。
获悉病毒蛋白质结构 有助于研发针对性药物
病毒由核酸和蛋白质组成，而蛋白质是由病毒基因组编码的。病毒蛋白质有两种，一种是结构蛋白，它们可以构成一个形态成熟的有感染性的病毒颗粒，帮助病毒侵染细胞，例如壳体蛋白、膜糖蛋白和存在于病毒颗粒中的酶等；另一种是非结构蛋白，则帮助病毒在宿主细胞里复制、基因表达，扩大在人体内的“领地”。
早在1月10日，中国公布新冠病毒全基因组序列。但仅仅知道基因组序列，并不能充分了解蛋白质是如何工作的。
“蛋白质的成分包括20种氨基酸，每个蛋白质由几十到上千个氨基酸组成。部分氨基酸的线性序列会形成螺旋或者折叠状的二级结构，并进一步有序组合堆积成三维结构，这种三维结构决定了蛋白质在人体内如何发挥作用。”中国药科大学药学院教授肖易倍接受科技日报记者采访时，打了个比方，如果说人体的病毒受体是锁，病毒的刺突糖蛋白就是钥匙，如果这些钥匙能插进人体病毒受体蛋白，就会侵染细胞，科学家要做的，就是弄清楚钥匙内的三维结构是什么、钥匙和锁的关系是什么，进而阻止钥匙去开锁，即阻止病毒侵染细胞。
“知道了蛋白质如何发挥功能，就知道如何有针对性地抑制病毒活性，如果发现某个蛋白是入侵宿主细胞的关键蛋白，就可以针对这个蛋白或者蛋白的某个区域做药物设计。”南京大学生命科学学院教授、博导董咸池说。
预测结果即使准确 实验过程仍不可回避
在DeepMind团队看来，可根据氨基酸序列确定蛋白质的三维结构。他们基于深度神经网络，通过预测蛋白质中每对氨基酸之间的距离，以及连接这些氨基酸的化学键之间的角度，使用两种方法，来构建预测模型。
“第一步是在结构生物学常用的技术上，训练神经网络预测蛋白质中每对氨基酸之间的距离或角度，然后不断组合这些概率，提高蛋白质结构预测的准确度；第二步是通过梯度下降来优化得分。他们预测的是整个蛋白质链，而不是蛋白质结构组装之前的蛋白质‘碎片’，因此一定程度上降低了整个预测过程的复杂性。”湖南大学超算中心副主任、教授彭绍亮告诉科技日报记者，AlphaFold从头开始对蛋白质的形态结构进行建模，而没有使用已经解析的蛋白质作为模板，这意味着需要超大的计算量。
而据清华大学自动化系生物信息学副教授汪小介绍，在目前国际的蛋白质数据库（PDB）中，有大约3万种已知的蛋白质结构，利用其中与目标序列具有相似性的蛋白质序列，可以为蛋白质结构预测提供支持。
在人工智能深度学习之外，科学家们想要获取蛋白质结构，目前大多从核磁共振、冷冻电镜与X射线衍射技术中寻求答案。
“三种方法都依赖大型设施、仪器，实验手段获得的蛋白质结构，通俗地说就是给蛋白质多角度拍照片，然后根据海量二维照片重构三维结构，结果客观精确，但是实验周期比较长，通常需要几个月，实验门槛和实验成本高，实验难度也不小。”彭绍亮说。
此次AlphaFold对新冠病毒蛋白质结构的预测，是脱离于实验之外的结构重构。预测的准确性，尚需同行评审，以及实际临床治疗的验证。不过，DeepMind指出，“模型会指出结构的哪些部分更有可能是正确的，虽然这些未被研究的蛋白质不是当前治疗的重点，但它们可能会增加研究人员对新冠病毒的理解”。
而对于AlphaFold的预测结果，彭绍亮认为，如果预测结果准确，还要进行分子对接、分子动力学模拟等很多计算分析过程，以及动物实验、人体临床试验的验证。“计算可以不断被加速，但实验过程是不可回避的，而最终的一切都是以能做出临床可用的药物和疫苗为目标。”
